Бъдещето на медицината е персонализирани методи за селективно въздействие върху отделните клетъчни системи, които са отговорни за развитието и протичането на определено заболяване. Основният клас терапевтични цели в този случай са протеините на клетъчните мембрани като структури, отговорни за осигуряване на директно предаване на сигнал към клетката. Още днес почти половината от лекарствата въздействат върху клетъчните мембрани, а в бъдеще ще има само повече. Тази статия е посветена на запознаване с биологичната роля на мембранните протеини.
Структура и функция на клетъчната мембрана
От училищния курс мнозина си спомнят структурата на структурната единица на тялото - клетката. Специално място в структурата на живата клетка заема плазмалемата (мембраната), която отделя вътреклетъчното пространство от околната среда. По този начин основната му функция е да създаде бариера между клетъчното съдържание и извънклетъчното пространство. Но това не е единствената функция на плазмалемата. Сред другите мембранни функции, свързани спреди всичко с мембранни протеини, секретирайте:
- Защитни (свързващи антигени и предотвратяване на проникването им в клетката).
- Транспортиране (осигуряване на обмена на вещества между клетката и околната среда).
- Сигнал (вградените рецепторни протеинови комплекси осигуряват раздразнителност на клетките и тяхната реакция на различни външни влияния).
- Енергия - трансформация на различни форми на енергия: механична (флагели и реснички), електрическа (нервен импулс) и химична (синтез на молекули аденозин трифосфорна киселина).
- Контакт (осигуряване на комуникация между клетките, използващи десмозоми и плазмодесми, както и гънки и израстъци на плазмолемата).
Структура на мембраните
Клетъчната мембрана е двоен слой липиди. Двуслойният слой се образува поради наличието в липидната молекула на две части с различни свойства - хидрофилна и хидрофобна част. Външният слой на мембраните е образуван от полярни "глави" с хидрофилни свойства, а хидрофобните "опашки" на липидите са обърнати вътре в бислоя. В допълнение към липидите, структурата на мембраните включва протеини. През 1972 г. американските микробиолози S. D. Сингър (S. Jonathan Singer) и G. L. Никълсън (Garth L. Nicolson) предложи флуидно-мозаичен модел на структурата на мембраната, според който мембранните протеини „плуват“в липидния бислой. Този модел е допълнен от немския биолог Кай Симонс (1997) по отношение на образуването на определени, по-плътни области със свързани протеини (липидни салове), които се движат свободно в мембранния двуслой.
Пространствена структура на мембранните протеини
В различните клетки съотношението на липидите и протеините е различно (от 25 до 75% от протеините по отношение на сухо тегло) и те са неравномерно разположени. По местоположение протеините могат да бъдат:
- Интегрален (трансмембранен) - вграден в мембраната. В същото време те проникват през мембраната, понякога многократно. Техните извънклетъчни области често носят олигозахаридни вериги, образувайки гликопротеинови клъстери.
- Периферна - разположена основно от вътрешната страна на мембраните. Комуникацията с мембранните липиди се осигурява от обратими водородни връзки.
- Закотвени - разположени главно от външната страна на клетката и "котвата", която ги държи на повърхността, е липидна молекула, потопена в двойния слой.
Функционалност и отговорности
Биологичната роля на мембранните протеини е разнообразна и зависи от тяхната структура и местоположение. Те включват рецепторни протеини, канални протеини (йонни и порини), транспортери, двигатели и структурни протеинови клъстери. Всички видове мембранни протеинови рецептори, в отговор на всяко въздействие, променят своята пространствена структура и формират реакцията на клетката. Например инсулиновият рецептор регулира навлизането на глюкоза в клетката, а родопсинът в чувствителните клетки на органа на зрението задейства каскада от реакции, които водят до появата на нервен импулс. Ролята на мембранните протеинови канали е да транспортират йони и да поддържат разликата в техните концентрации (градиент) между вътрешната и външната среда. Например,натриево-калиевите помпи осигуряват обмена на съответните йони и активния транспорт на веществата. Порините – чрез протеини – участват в преноса на водни молекули, транспортерите – в преноса на определени вещества срещу градиент на концентрация. При бактериите и протозоите движението на флагела се осигурява от молекулярни протеинови двигатели. Структурните мембранни протеини поддържат самата мембрана и осигуряват взаимодействието на други протеини на плазмената мембрана.
Мембранни протеини, протеинова мембрана
Мембраната е динамична и много активна среда, а не инертна матрица за протеините, които се намират и работят в нея. Той значително влияе върху работата на мембранните протеини и липидните салове, движейки се, образуват нови асоциативни връзки на протеинови молекули. Много протеини просто не работят без партньори и тяхното междумолекулно взаимодействие се осигурява от естеството на липидния слой на мембраните, чиято структурна организация от своя страна зависи от структурните протеини. Нарушенията в този деликатен механизъм на взаимодействие и взаимозависимост водят до дисфункция на мембранните протеини и редица заболявания, като диабет и злокачествени тумори.
Структурна организация
Съвременните представи за структурата и структурата на мембранните протеини се основават на факта, че в периферната част на мембраната повечето от тях рядко се състоят от една, по-често от няколко свързани олигомеризиращи алфа-спирали. Освен това именно тази структура е ключът към изпълнението на функцията. Това обаче е класификацията на протеините по типструктурите могат да донесат много повече изненади. От повече от сто описани протеини, най-изследваният мембранен протеин по отношение на вида на олигомеризация е гликофорин А (еритроцитен протеин). При трансмембранните протеини ситуацията изглежда по-сложна – описан е само един протеин (фотосинтетичният реакционен център на бактериите – бактериородопсин). Предвид високото молекулно тегло на мембранните протеини (10-240 хиляди далтона), молекулярните биолози разполагат с широко поле за изследване.
Системи за клетъчни сигнали
Сред всички протеини на плазмената мембрана, специално място принадлежи на рецепторните протеини. Те са тези, които регулират кои сигнали влизат в клетката и кои не. Във всички многоклетъчни и някои бактерии информацията се предава чрез специални молекули (сигнал). Сред тези сигнални агенти са хормони (протеини, специално секретирани от клетките), непротеинови образувания и отделни йони. Последните могат да бъдат освободени, когато съседните клетки са повредени и задействат каскада от реакции под формата на синдром на болка, основният защитен механизъм на тялото.
Цели за фармакология
Мембранните протеини са основните цели на фармакологията, тъй като те са точките, през които преминават повечето сигнали. "Насочване" към лекарство, осигуряване на неговата висока селективност - това е основната задача при създаването на фармакологичен агент. Селективният ефект само върху определен тип или дори подтип на рецептора е ефект само върху един тип телесни клетки. Такава селективнаекспозицията може например да различи туморните клетки от нормалните.
Наркотиците на бъдещето
Свойствата и характеристиките на мембранните протеини вече се използват при създаването на лекарства от ново поколение. Тези технологии се основават на създаването на модулни фармакологични структури от няколко молекули или наночастици, „омрежени“една с друга. Частта „насочване“разпознава определени рецепторни протеини на клетъчната мембрана (например тези, свързани с развитието на онкологични заболявания). Към тази част се добавя мембраноразрушаващ агент или блокер в процесите на производство на протеин в клетката. Развиването на апоптоза (програмата за собствена смърт) или друг механизъм на каскадата от вътреклетъчни трансформации води до желания резултат от излагане на фармакологичен агент. В резултат на това имаме лекарство с минимум странични ефекти. Първите такива лекарства за борба с рака вече са в клинични изпитвания и скоро ще станат високоефективни терапии.
Структурна геномика
Съвременната наука за протеиновите молекули все повече преминава към информационните технологии. Обширен път на изследване – да се проучи и опише всичко, което може да се съхранява в компютърни бази данни и след това да се търсят начини за прилагане на това знание – това е целта на съвременните молекулярни биолози. Само преди петнадесет години стартира глобалният проект за човешки геном и вече имаме секвенирана карта на човешки гени. Вторият проект, който има за цел да дефинирапространствената структура на всички "ключови протеини" - структурната геномика - все още е далеч от завършена. Пространствената структура досега е определена само за 60 000 от повече от пет милиона човешки протеини. И докато учените са отглеждали само светещи прасенца и студоустойчиви домати с гена на сьомгата, технологиите за структурна геномика остават етап от научното познание, чието практическо приложение няма да закъснее.
