Производните на фенотиазина са една от най-важните групи лекарства в съвременната фармакология, използвани при лечението на психични разстройства и други патологии. Откриването на невролептични и антипсихотични ефекти е направено случайно по време на разработването на антиалергични лекарства. В допълнение към основните свойства, те се характеризират с широк спектър от ефекти върху човешкото тяло, което до голяма степен зависи от химичната структура на съединенията.
Общо описание
Производните на фенотиазин са основните представители на съвременните антипсихотици. Фенотиазинът, от който се синтезират веществата от тази фармакологична група, преди се е използвал в медицината като антихелминтично и антисептично лекарство, но в момента е загубил своето значение. Сега се използва в селското стопанство като инсектицидно и противоглистно средство. Това вещество няма нито психотични, нито невротропни свойства.
През 1945 г. френски изследователи откриват, че когато N-диалкиламиноалкил радикали се въвеждат в неговата формуламожете да получите съединения с антипсихотична активност.
Общо взето, химическата структура на невролептичните производни може да бъде представена по следния начин:
Фармакологично действие
Сред фенотиазиновите производни са получени лекарства, които имат следния ефект:
- антихистамин;
- антиспазматичен;
- антипсихотик;
- успокоително;
- антидепресив;
- хипотермично (понижаване на телесната температура);
- антиаритмичен;
- вазоразширяващо;
- противоповръщане;
- повишаване на активността на други лекарства: болкоуспокояващи, антиконвулсанти и сънотворни.
Поради лекия характер на седативния ефект, такива лекарства се наричат транквиланти (от лат. tran-quillns - тих, спокоен). С развитието на средствата от тази група лекарите имат възможност да се намесват в психичните процеси на човек. Основният механизъм на тяхното действие е да блокират ефекта на адреналина върху ретикуларната формация на мозъка. В този процес участва системата хипофиза-надбъбречна кора.
Първото широко използвано лекарство беше аминазин. 10 години след получаването му той вече е бил използван от около 50 милиона души. Общо са синтезирани около 5000 фенотиазинови производни. От тях около четиридесет се използват активно в терапевтичната практика.
Област на приложение на невролептиците - фенотиазинови производни
Антипсихотиците се използват за следните заболявания:
- Психични разстройства: шизофрения; неврастения; делириум, халюцинации; неврози; безсъние; тревожност и страх; емоционално напрежение; повишена възбудимост; delirium tremens и други.
- Вестибуларни нарушения.
- Хирургия: като комбинирана обща анестезия.
Някои лекарства имат по-изразено антипсихотично свойство, докато други са активни антипсихотици. Фенотиазиновите производни от алифатната и пиперазиновата серия комбинират антипсихотична активност (елиминиране на делириум, автоматизми) и седативен ефект.
Физични и химични свойства
Основните свойства на тези съединения са:
- Външен вид - Бели кристални прахове (някои кремообразни), без мирис.
- Хигроскопичност (попива влагата от въздуха).
- Добра разтворимост във вода, алкохоли, хлороформ. Съединенията са неразтворими в етер и бензол.
- Бързо окисляване. В този случай може да се отдели радикал, да се образуват сулфоксиди, азотна киселина и други вещества. Процесът се ускорява от действието на светлината. В химията за окисляване на тези съединения се използват сярна киселина, калиев бромат или йодат, бромна вода, водороден прекис, хлорамин и други реагенти.
- Окислителните продукти на производните се разтварят добреорганични разтворители. Боядисани са в ярки цветове (червено-розово, жълто-розово, люляк). Това свойство се използва за откриване и количествено определяне на фенотиазиновите лекарства, както и техните метаболити в различни телесни течности.
- Проявление на основни свойства. Когато реагират с киселини, те образуват соли, които имат еднакви свойства на разтворимост.
- На светлина тези вещества и техните разтвори могат да придобият розов цвят.
Производни на фенотиазин не се срещат в природата. Получават се синтетично чрез екстракция с органични разтворители от алкални водни разтвори. Лекарствата се съхраняват на сухо, тъмно място, плътно затворени (за предпазване от окисление).
Фармакокинетика
Невролептиците, фенотиазинови производни, се абсорбират в кръвта главно в червата. Тъй като те са хидрофобни по природа, това улеснява взаимодействието им с протеините. Те са локализирани главно в мозъка, черния дроб и бъбреците.
Еккрецията на фенотиазиновите производни се извършва в урината и отчасти в изпражненията. В урината те се откриват главно под формата на метаболити, които могат да бъдат няколко десетки вида при приема на лекарството. Биологичното преобразуване на тези вещества в човешкото тяло протича в съответствие със следните основни реакции:
- окисление, образуване на сулфоксиди, сулфони;
- деметилиране;
- ароматно хидроксилиране.
Токсикология
Както при други психотропни лекарства, страничните и токсичните ефекти се проявяват и при фенотиазиновите производни. В токсикологичната химия са описани голям брой отравяния, които често се появяват при комбиниране с други лекарства (антибиотици, инсулин, барбитурати и други). Приемането на тези лекарства в големи дози може да бъде фатално.
Тези вещества могат да се натрупват в човешкото тяло. Терапевтичните дози се екскретират бавно (например, "Аминазин" в доза от 50 mg / ден се екскретира в рамките на 3 седмици). Естеството на отравяне с лекарства с фенотиазинови производни зависи от възрастта, пола, дозата и няма специфични симптоми. След смъртта тези съединения и техните метаболити са в състояние да се запазят в човешкото тяло в продължение на 3 месеца. Диагнозата на отровените пациенти се извършва чрез изследване на урина и кръв.
Количественото определяне на производните се извършва по няколко метода:
- киселинно-основно титруване;
- цериметрия (редокс титруване с церий);
- спектрофотометричен метод (използван за анализ на фабрично произведени лекарства);
- метод на Келдал;
- йодометрия;
- фотоколориметричен метод;
- гравиметрия;
- непряко комплексометрично титруване.
Класификация
По естеството на изразеното фармакологично действие се разграничават 2 основни групи от тези лекарства:
- 10-алкилови производни (невролептични, успокоителни и антиалергичниефект);
- 10-ацилни производни (използвани при лечението на сърдечно-съдови заболявания).
Производните на фенотиазина включват "Промазин", "Прометазин", "Хлорпромазин", "Левомепромазин", "Трифлуоперазин". Те имат липофилна група с третичен азот в позиция 10 (виж структурната диаграма по-горе). Ацил-производните включват "Moracizin", "Etacizin", които съдържат карбоксилна група в структурата на активните молекули.
Има и друга класификация - според естеството на радикалите при азотните атоми. Сравнителните характеристики на действието на фенотиазиновите производни и тяхното разпределение на тази основа са дадени в таблицата по-долу.
| Група деривати | Основен фармакологичен ефект | Типичен представител | Честота на страничните ефекти |
| Алифатичен | Лек антипсихотик и успокоително | Хлорпромазин | Умерено |
| Piperazines | Мощен антипсихотик, антиеметик, умерен антидепресант, активиране | Трифлуоперазин | Висока |
| Пиперидин | Леко антипсихотично, успокоително, против тревожност, коригиращо поведение | Thioridazine | Ниско |
Сред лекарствата от ново поколение са следните:
- антидепресанти ("Ftorocyzine");
- означава разширяване на коронарните съдове ("Nonachlazine");
- антиаритмични лекарства ("Etacizin", "Etmozin");
- антиеметик ("тиетилперазин").
Алифатни производни
Алифатните фенотиазинови производни включват лекарства като:
- Хлорпромазин хидрохлорид (търговските имена са Largactyl, Aminazine, Plegomazine).
- Levomepromazine ("Methotrimeprazine", "Tisercin", "Nozinan").
- Alimemazine ("Teralen", "Teraligen").
- Piportil ("Пипотиазин").
- Propazin ("Promazin").
Едно от най-широко използваните лекарства в тази група е хлорпромазин. Има следния ефект:
- антипсихотик (намалява заблудите, халюцинациите при пациенти с шизофрения, намалява агресивността);
- успокоително (елиминиране на афекта, намаляване на физическата активност, премахване на остра психоза);
- хапчета за сън (във високи дози);
- анксиолитик (намаляване на страха, тревожността, напрежението);
- противоповръщане (понякога се използва за контролиране на тежко повръщане);
- антиалергично (блокиране на хистаминовите рецептори);
- мускулен релаксант (релаксациямускули);
- хипотермичен (понижаване на телесната температура поради потискане на терморегулаторния център в хипоталамуса);
- повишена анестезия, хапчета за сън и други лекарства, които потискат централната нервна система.
Пиперазинови производни
Производните на пиперазин фенотиазин включват:
- Meterazine.
- Прохлорперазин.
- Fluphenazine hydrochloride ("Fluphenazine", "Fluphenazine", "Moditen").
- Еталеразин.
- Тиопроперазин.
- Fluphenazine-decanoate ("Moditen-depot").
- Majeptil.
- Трифлуоперазин хидрохлорид ("Triftazine", "Stelazine").
- Перфеназин.
- Метофеназат ("Френолон").
Тези лекарства са по-активни като антипсихотици, но също така причиняват по-изразени странични ефекти (екстрапирамидни нарушения). Френолонът има най-малък брой такива усложнения.
Трифлуоперазин е типичен антипсихотик от групата на фенотиазиновите производни. Той има по-активен ефект при лечението на психози от хлорпромазин. Намалява се седативното и адреноблокиращото действие. Перфеназин и трифлуоперазин често се използват като ефективни антиеметици при заболявания, причинени от излагане на радиация. Moditen-depot се характеризира с по-продължително действие от другите лекарства от тази група (терапевтичният ефект продължава 1-2 седмици).
Пипединови деривати
Пиперидинова групафенотиазиновите производни включват следните лекарства:
- Thioridazine (Sonapax).
- Перициазин ("Neuleptil").
- Pipothiazine ("Piportil").
- Melleril.
- Тиодазин.
Тези лекарства са по-малко активни и имат по-малко странични ефекти. Имат добър седативен ефект без сънливост. Поради по-голямата си безопасност те често се предписват на пациенти в напреднала възраст. Въпреки това, когато се приемат във високи дози, те могат да причинят кардиотоксични ефекти и разрушаване на ретината. Пипотиазинът има дълготраен ефект за един месец, така че се използва при лечение на тежки психични разстройства в амбулаторни условия.
Противопоказания и предозиране
Противопоказания относно употребата на типични антипсихотици от всяка от трите групи, посочени по-горе, са показани в таблицата:
| Име на лекарството | Ограничения | Предозиране |
| "Хлорпромазин" |
1. Бременност и период на кърмене. 2. Индивидуална непоносимост към компонентите. 3. Кома, депресия на ЦНС. 4. Тежка чернодробна или бъбречна недостатъчност. 5. Холелитиаза и уролитиаза. 6. Остър мозъчно-съдов инцидент и мозъчна травма в острия период. 7. Намалено производство на хормони на щитовидната жлеза. 8. Сърдечна недостатъчност на етапа на декомпенсация, тежки сърдечни патологиисъдова система. 9. Тромбоемболизъм, кръвни заболявания. 10. Улцерозни лезии на стомашно-чревния тракт (в острия период). 11. Закритоъгълна глаукома. 12. Възраст на децата до 1 година. |
Невролептичен синдром (висок мускулен тонус, психични разстройства, треска), хипотония, токсично увреждане на черния дроб, хипотермия |
| "Трифлуоперазин" |
1. стр. 1-4, 8, 9 от предишното лекарство. 2. Деца под 3 години. |
Хипотония, аритмия, тахикардия, нарушения на зрителното възприятие и рефлекси, шок, конвулсии, дезориентация, респираторна депресия, безпокойство, хипотермия, разширяване на зеницата. |
| "Thioridazine" |
1. стр. 1-4, 6, 8, 12 (вижте "Хлорпромазин"). 2. Порфиринова болест. 3. Депресия. 4. С повишено внимание назначавайте пациенти с патологии съгласно параграфи. 4, 7, 10, 11 (вижте "Хлорпромазин"), както и злоупотреба с алкохол, рак на гърдата, хиперплазия на простатата, епилепсия, нарушена дихателна функция, синдром на Рей и в напреднала възраст. |
Сънливост, проблеми с уринирането, кома, объркване, сухота в устата, хипотония, конвулсии, респираторна депресия. |
Странични ефекти
Повечето невролептици на базата на фенотиазин са "типични" по отношение на страничните ефекти, тоест причиняват екстрапирамидни нарушения (признаципаркинсонизъм):
- повишен мускулен тонус;
- тремор;
- моторно изоставане (забавяне на активните движения);
- маска на лицето, рядко мигане;
- замръзване в една позиция и други симптоми, които постепенно се увеличават.
Фенотиазиновите антипсихотици причиняват следните най-чести странични ефекти:
- дезориентация в пространството;
- алергични реакции по кожата и лигавиците, пигментация, чувствителност към слънчева светлина;
- менструална нередност;
- галакторея (ненормална секреция на мляко от млечните жлези, която не е свързана с кърмене);
- спастични контракции на мускулите на лицето и шията;
- импотентност;
- уголемяване на бюста;
- хипертермия;
- понижаване на кръвното налягане и неговите колебания;
- моторно безпокойство, безпокойство;
- тахикардия;
- сънлив;
- намалено производство на слюнчените и храносмилателните жлези, чувство за сухота в устата;
- нарушена стомашно-чревна подвижност;
- хемолитична анемия;
- задържане на урина.
Много от тези лекарства предизвикват пристрастяване, когато се приемат дългосрочно.
Взаимодействие с други лекарства
Ограниченията за едновременното приложение на фенотиазинови производни са свързани с явленията, които водят до предозиране истранични ефекти. Не се препоръчва комбинирането им със следните вещества:
- алкохол (повишени седативни свойства);
- лекарства, които намаляват кръвното налягане при хипертония, бета-блокери (развитие на ортостатична хипотония);
- "Бромокриптин" (увеличаване на концентрацията на пролактин в кръвта, което води до хормонални нарушения);
- лекарства, които потискат централната нервна система (антиконвулсанти, наркотични болкоуспокояващи, барбитурати, хапчета за сън) - поява на тежки депресивни състояния и други психични разстройства;
- лекарства за лечение на хипертиреоидизъм (свръхактивна щитовидна жлеза) и продукти, съдържащи литий, тъй като това увеличава вероятността от екстрапирамидни нарушения и увеличава тяхната тежест;
- антикоагуланти (развитие на агранулоцитоза, клинично проявяваща се под формата на чести инфекциозни заболявания, улцерозни лезии на лигавиците; нейните усложнения са токсичен хепатит, пневмония, некротична ентеропатия).
За повече информация относно показанията, противопоказанията и страничните ефекти вижте инструкциите за тези лекарства.
